Bài độc quyền Bài lưu trữ Dịch thuật Khoa học - Công nghệ

CÔNG NGHỆ CRISPR CÓ THỂ ĐIỀU TRỊ BỆNH TẾ BÀO HÌNH LIỀM?

Avatar
Written by El Niño

Mike Williams

 

Một nghiên cứu mới cho thấy sử dụng CRISPR-Cas9 và đoạn ngắn DNA khuôn hiệu chỉnh có thể là một biện pháp an toàn và hiệu quả để sửa chữa đột biến gây ra bệnh tế bào hồng cầu hình liềm.

 

Bệnh tế bào hình liềm (sickle cell disease), ảnh hưởng đến khoảng 100.000 người Mỹ và hàng triệu người trên toàn thế giới, là một bệnh lý di truyền gây đau đớn và thường dẫn đến tử vong. Một đột biến đơn trong tiểu đơn vị beta của hemoglobin (hay còn gọi là beta-globin) buộc các tế bào hồng cầu hình đĩa bình thường cứng lại và có hình dạng cái liềm đặc trưng. Những tế bào này có thể làm hỏng thành mạch và gây đóng cục các mạch máu nhỏ, ngăn chặn việc cung cấp oxy đến các mô.

Ngày nay, một số người mắc bệnh nhận được tế bào gốc từ một người hiến tặng phù hợp và tương đồng nhưng chỉ có dưới 15% bệnh nhân có thể điều trị bằng liệu pháp này, các nhà nghiên cứu cho biết. Việc sửa đổi các tế bào nguyên sơ và tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem and progeneitor cells – HSPC) của bệnh nhân có thể là một chiến lược tốt hơn, một lựa chọn về mặt lý thuyết là có thể áp dụng cho mọi bệnh nhân vì không có rủi ro bị cơ thể người nhận từ chối.

Lý tưởng là các tế bào gốc được phân lập từ tủy xương bệnh nhân sẽ được chỉnh sửa và kiểm tra về gene, và hóa trị liệu sẽ làm giảm số lượng các tế bào gốc của bệnh nhân để nhường chỗ cho các tế bào đã được chỉnh sửa. Các tế bào đã được chỉnh sửa phù hợp sau đó sẽ quay lại bệnh nhân, nơi chúng có thể sinh sôi nảy nở và sinh ra các tế bào máu khỏe mạnh.

Gang Bao, giáo sư kỹ thuật sinh học tại đại học Rice, đã thử nghiệm các HSPC của bệnh nhân ở loài gặm nhấm và chứng minh rằng một phần tế bào được chỉnh sửa gene từ bệnh nhân có thể tồn tại và hoạt động trong khoảng 4 tháng.

Vivien Sheehan, giáo sư tại Baylor College, đã lấy tế bào gốc từ máu ngoại vi của năm bệnh nhân và tủy xương của hai bệnh nhân mang bệnh. Phòng thí nghiệm của cô đã mô tả loại huyết sắc tố mà các tế bào được chỉnh sửa tạo ra và cho thấy rằng việc chỉnh sửa gene có thể cung cấp đủ lượng huyết sắc tố bảo vệ và bình thường để ngăn ngừa bệnh tế bào hình liềm, ngay cả trong tình trạng thiếu oxy (hypoxia) nghiêm trọng thúc đẩy căn bệnh.

Các thử nghiệm ban đầu sử dụng protein Cas9 thể dại (wildtype) (một protein có nguồn gốc từ vi khuẩn Streptococcus pyogenes, hoạt động giống như một “chiếc kéo” nhắm đến và cắt các phần cụ thể của DNA) đã dẫn đến tình trạng các tế bào gốc có mức độ chỉnh sửa DNA ngoài ý muốn cao. Những chỉnh sửa sai mục tiêu này bao gồm những đột biến mất đoạn và đảo đoạn nhiễm sắc thể và có thể gây bệnh.

Trong vòng thử nghiệm thứ hai, các nhà nghiên cứu đã áp dụng một phiên bản mới và “có độ tin cậy cao”” của Cas9, đối tượng phát triển của Công nghệ DNA tích hợp (Integrated DNA Techonology). Điều này dẫn đến việc giảm đáng kể số lượng chỉnh sửa sai mục tiêu, Bao nói.

Tuy nhiên, biện pháp chỉnh sửa gene chưa thể sửa chữa được tất cả các tế bào gốc được phân lập từ một bệnh nhân bị đột biến tế bào hình liềm.

Trong trường hợp khả quan nhất, theo các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm của Bao, liệu pháp này chỉ có thể sửa chữa tới 40% tổng số tế bào. Trong 50% còn lại, DNA đã bị cắt và không được sửa chữa bởi DNA khuôn hiệu chỉnh, nhưng điều này dường như lại làm tăng độ biểu hiện của tế bào gốc của hemoglobin bào thai (HbF), một gene khác không mang đột biến hình liềm và là thường được tắt đi một vài tháng sau khi sinh.

Các nhà nghiên cứu biết rằng HbF làm bất hoạt bệnh tế bào hình liềm. Bao nghi ngờ rằng nếu biểu hiện của HbF trong các tế bào được chỉnh sửa vẫn tồn tại, 90% số tế bào gốc từ bệnh nhân sẽ hoặc là được sửa chữa đột biến hình liềm, hoặc đột biến này được ngăn ngừa bởi HbF.

“Hy vọng rằng nếu chúng tôi lấy ra một phần HSPC từ tủy xương của bệnh nhân và làm hỏng những tế bào còn lại, sau đó chỉnh sửa các HSPC và đưa chúng trở lại, sự kết hợp giữa các tế bào đã được chỉnh sửa gene và tế bào có HbF biểu hiện sẽ đủ để chữa khỏi bệnh,” Bao nói.

Mười phần trăm số tế bào gốc tiếp tục sản sinh tế bào hình liềm đó không phải là điều quá đáng lo, ông nói. “Tin tốt là các tế bào hồng cầu bình thường có tuổi thọ gấp khoảng chín lần so với các tế bào hình liềm. Điều đó có nghĩa là theo thời gian, phần lớn các tế bào hồng cầu sẽ là các tế bào bình thường. Đó là kịch bản mà chúng tôi muốn thấy.”

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu chưa biết rõ liệu việc cắt giảm beta-globin để tăng nồng độ HbF của thai nhi sẽ mang lại lợi ích lâu dài hay liệu nó có nguy cơ gây ra beta thalassemia, một rối loạn về máu gây giảm sản xuất hemoglobin hay không.

Giáo sư Bao cũng chưa rõ bao nhiêu tế bào gốc cần được chỉnh sửa để điều trị lâu dài cho bệnh nhân: “Chúng tôi không thể biết cần bao nhiêu phần trăm HSC với chỉnh sửa gene để có thể điều trị hiệu quả bệnh hồng cầu hình liềm. Một số người nói chỉ một vài phần trăm, và một số người nói 5-10%. Tôi đoán khoảng 5% là đủ, nhưng tỷ lệ chính xác chỉ có thể được kiếm chứng thông qua các thử nghiệm lâm sàng.”

“Nói đến công nghệ, chúng tôi đã sẵn sàng thực hiện một thử nghiệm lâm sàng,” ông nói. “Tuy nhiên, chỉ riêng việc có được sự chấp thuận cho thử nghiệm đã đòi hỏi rất nhiều nguồn lực. Chúng tôi sẽ cần tổng hợp dữ liệu và làm các thí nghiệm bổ sung để giải quyết các vấn đề về an toàn.”

Tài liệu tham khảo: https://academic.oup.com/nar/article/47/15/7955/5506860

Nguồn: Futurity

Dịch bởi El Niño

Share